开山论文涉嫌造假，全球 16 年研究白费，上百亿经费打水漂？

本文作者：EVEE

北京时间 7 月 22 日，Science 发布一篇重磅调查报告，直指一项与阿尔兹海默症发病机制有关的奠基性工作涉嫌学术不端。

图源：Science

消息一出，学界哗然。

这篇 2006 发表在期刊 Nature 上的论文可以说是对阿尔兹海默症发病机制探索的开创性研究，至今已经被引用了约 2300 次。

倘若造假实锤，无异于是带偏了 16 年来对阿尔兹海默症的诸多研究。

横空出世，一战成名

早在上世纪 80 年代，大量关于阿尔兹海默症患病机制的研究就已经开展，在诸多可能造成阿尔兹海默的机制假说中，「β 淀粉样蛋白」一直是最受关注的那一个。

1906 年，德国病理学家 Alois Alzheimer 在一个已故的女性痴呆症患者的大脑中发现了异样，她的大脑组织中布满了斑块和其他蛋白质沉淀物。

1984 年，Glenner 等人完成了对阿尔兹海默病患者大脑中发现的蛋白的分离和测序工作，并将其命名为 β 淀粉样蛋白（Aβ），随后，学界在 β 淀粉样蛋白和阿尔兹海默病之间建立起了联系。

然而，数以百计针对淀粉样蛋白的靶向临床疗法几乎没有让人们看到一丝希望，越来越多的科学家们开始质疑「β 淀粉样蛋白假说」的可靠程度。

直到 2006 年的一篇文章横空出世。

被质疑造假的论文之一，Nature 的编辑对其数据的真实性表示了担忧（图源： Nature ）

这篇重要论文的通讯作者是著名的神经科学家、明尼苏达大学知名教授 Karen Ashe，此前她创造了一种转基因小鼠，能够大量产生人类Aβ，小鼠还能表现出类似痴呆的症状，是很受欢迎的阿尔茨海默病模型鼠。

一作 Sylvain Lesné，则随着这篇论文的发表一战成名。

Sylvain Lesné 和 Karen Ashe（图源：Science）

在这篇论文中，研究者们发现了一种可以溶解在体液中的 Aβ 亚型：Aβ*56，当人们将 Aβ*56 分离出来并注射到幼鼠体内时，它们回忆简单的，以及过去已经学习过的信息的能力发生了急剧的下降。

这一发现给相关研究领域的科学家们打了一剂强心针，巧合的是，那年正是阿尔兹海默症被发现的 100 周年，一切都像是被安排好的一样。

彼时一篇发表在 Nature 上的社论直接把 Aβ*56 称作阿尔茨海默病的「头号嫌疑人」。Ashe 也在个人网站上表示 Aβ*56 是「在阿尔茨海默病研究领域，在脑组织中发现的第一种被证明会导致记忆障碍的物质」。

在论文发表后不到 2 周，Ashe 就获得了久负盛名的神经科学波坦金奖。

Lesné 也一路升迁，成为了明尼苏达大学神经科学研究生项目的领导者，Aβ*56 仍然是主要的研究焦点。甚至就在他的研究结果受到质疑后的 4 个月，还获得了令人垂涎的 R01 资助，资助时间长达 5 年。

被引 2300 次，项目花费超百亿

不过，并非所有人都对此毫无怀疑，美国肯塔基大学阿尔茨海默病专家 Donna Wilcock 认为纯化出 Aβ*56 十分困难，因为这种 Aβ 寡聚体十分不稳定，很容易就会转换为其他寡聚体类型。

事实上，在上述论文发表后，不少实验室也尝试在人体中寻找 Aβ*56，但大都失败了。 即便是「β淀粉样蛋白假说」的主要支持者，来自哈佛大学的 Dennis Selkoe 教授也同样折戟：并没有在人体中找到过 Aβ*56。

反复的失败让一些科学家开始质疑 Aβ*56 发现的源头，那篇 Nature 论文和相关作者发表的其他论文。

美国范德堡大学的神经学家兼医生 Matthew Schrag 在数月的调查过后， 竟然发现包括那篇 Nature 在内的 10 篇涉及 Aβ*56 的论文中都存在可能有问题的图像。

Schrag 指出，发表在 Nature 上的版本显示了切割痕迹，一些条带看起来异常相似（图源：Science）

Matthew Schrag 没有选择沉默，他将收集到的证据递交给了期刊和 NIH，Science 邀请了图像分析的专业人员和顶尖的阿尔茨海默病研究人员一起审查了 Schrag 的调查结果。

Science 为期 6 个月的调查为 Schrag 对 Aβ*56 的质疑提供了强力的支持：在 Lesné 以往发表论文中，有 70 多张图片都可能存在问题。

著名学术打假人 Elisabeth Bik 也表示，作者似乎通过拼凑来自不同实验的照片来组成数据，并且更改实验数据以迎合假设。

尽管论文是否存在造假仍需要明尼苏达大学和有关部门进行审查，但越来越多的专家已经开始怀疑 Lesné 的研究。

迄今为止，这篇论文引用次数已经约 2300 次，NIH 对「淀粉样蛋白、寡聚物和阿尔茨海默病」研究的支持，从 0 上升到 2021 年的 2.87 亿美元。本年度，NIH 在涉及淀粉样蛋白的项目上花费了约 16 亿美元（约合 108.14 亿人民币）， 约占阿尔茨海默症总资金的一半。

诺贝尔奖得主、美国斯坦福大学神经科学家 Thomas Südhof 表示：「最直接、最明显的损害是浪费了NIH（美国国立卫生研究院）的资金和该领域的思维，因为人们把这些结果作为自己实验的起点。」

太阳底下无新事

一人造假毁掉一个领域

太阳底下无新事，类似的剧本上演过很多次。

2018 年，Piero Anversa 的造假事件震惊了整个生命医学领域。

哈佛大学向相关顶级学术期刊申请，要求撤回心肌干细胞领域的开创者 Piero Anversa 的 31 篇论文。原因也很简单：根本不存在所谓心肌干细胞。

从 2001 年开始，Anversa 教授就发表论文称，将骨髓干细胞注射到受损的心脏区域，可以直接分化出新的心肌细胞，让坏死的心脏焕发新生。

他的研究让许多科学家投入到心肌干细胞的研究当中，但随着造假行为被揭露，让这个无中生有的生领域遭到了毁灭性的打击，患者失去了希望，而那些学生们则无所适从，过往的努力化为了泡影。

无独有偶，另一项与抗癌相关的研究也被证明存在造假行为。

2006 年，斯坦福大学 Amato J.Giaccia 团队在期刊 Nature 发文，开发了一种赖氨酰氧化酶（LOX）抑制剂，并指出这种抑制剂可以预防癌症的转移。

图源：Pubpeer

文章发表的第二年，论文的一作 Janine Erler 创立了公司以推广 LOX 抑制剂抗体 Simtuzumab。依靠这篇论文，她申请了多项相关专利，获得了大量的科研经费支持。

故事的结局是相似的，随着 LOX 领域研究的基石论文被揪出造假，Nature 撤稿了相关论文，LOX 研究领域和相关产业也面临着崩塌的风险。

一朝论文发表，籍籍无名的草根也可以变成科研圈闪耀的明星。可是，一时的瞒天过海并不代表一辈子的高枕无忧，造假带来的学术光环终究有破灭的一天。