疫苗与病菌：与时俱进的斗争史

作者：凯瑞·杨代尔

数百年来，科学家都在研究、运用当时最先进的科学技术，迎战传染病的威胁。其中，疫苗被广泛认为是人类历史上最伟大的医学进步之一。                       

人们与传染病的斗争至少可以追溯到16世纪，接种疫苗的做法则在17世纪初就开始在世界范围内兴起。这远比英国医生爱德华·詹纳在1796年使用牛痘来预防天花要早得多——尽管缺乏必要的知识，能够使用的方法也有限。

但从很早开始，人们就已经对传染病的性质和免疫的概念有了朴素的想象和尝试。而这种与时俱进的不断尝试，随着科学技术的发展，正持续支持着更新、更好的疫苗不断涌现。

1720年代~1870年代：天花和麻疹

最早有关疫苗接种，或者说有意通过疫苗来控制传染病的见解，来源于对天花的观察与反应。

在接种牛痘来预防天花之前，人们使用的是被称为“人痘接种术”，也就是将少量具有传染性的天花物质——脓液、痂，或是其他污染物，作为接种材料，设法送入未患病者的鼻腔内以引发局部痘疹，从而获得对天花的免疫力。

这种做法的事实依据，来源于是人们观察到天花幸存者不会再次感染天花。

通过人痘接种术对天花进行的有效免疫，很大程度上激励了这一时期对于其他传染病的免疫尝试。

在1758年的一次麻疹流行期间，苏格兰医生弗朗西斯·霍姆使用血液和麻疹皮疹刮痕的混合物，通过手臂切口为大约12名儿童接种疫苗。

詹纳在1796年通过给他的受试者接种牛痘，来诱导天花免疫的著名实验，也是建立在观察的基础上的。

詹纳在牛痘接种中

挤奶女工对天花具有明显的免疫力，这验证了詹纳的理论，即牛痘是一种相对温和的疾病，乳制品工人从牛身上感染了这种疾病，可能会潜在预防天花这一更为严重的疾病。

这是医学史上的一个重要里程碑，人类第一次把经验观察上升到科学研究。

但是病毒学家何塞·埃斯帕萨说，“詹纳没有意识到他是在接种细菌疫苗，在当时，他们还不清楚是什么导致了疾病。詹纳他缺乏关于病原体和感染机制的具体知识，而这些知识几十年内都不会出现。”

19世纪末到20世纪初：追寻细菌

法国民族英雄路易斯·巴斯德向医学界证明，疾病是由微小的不能用肉眼看到的媒介传播的，而且还认识到，需要减弱或削弱微生物，在不足以致病的前提下，诱导产生足够强的免疫反应来预防疾病。

巴斯德很快将这一认识应用到疫苗研发上。1879年，他研制了第一种鸡霍乱疫苗。紧随其后的是1881年的兽用炭疽疫苗。

1885年，巴斯德推出了第一只狂犬病疫苗，标志着人类第一次拥有了一种用于暴露后预防的治疗性疫苗。

巴斯德的成就激起了人们对疫苗接种的广泛兴趣。这种兴趣，再加上微生物学工具、技术和知识的突飞猛进，在科学史上掀起了一个非凡的时代。很快，科学家们开始着眼于分离病原体并设计针对它们的疫苗。

在微生物学早期开发的大多数疫苗，都是针对细菌性疾病的。细菌可以很容易地通过各种方法生长、衰减或杀死。在活细胞中培养病毒，是分子生物学取得进展之前的必要条件，这是研究人员直到20世纪中叶才清除的障碍。

19世纪80年代和19世纪90年代是细菌疫苗学的丰收时期，尽管并不是所有的疫苗都取得了成功。

1884年，费兰开发出第一支霍乱活细菌疫苗

1896年，科勒研制出灭活型霍乱疫苗

1896年，哈夫金研制出灭活型鼠疫疫苗

19世纪90年代，赖特和法伊弗分别研制出灭活型伤寒疫苗

20世纪20年代，卡尔梅特和古林研制出卡介苗

…………

1930年代~1950年代：组织和细胞培养进展

20世纪30年代起，科学家们将注意力从细菌投向更加微小的致病源——病毒，并开始寻找替代猴子等灵长类动物研制疫苗的新方案。

马克斯·泰勒，在繁殖和减弱黄热病病毒方面的尝试，是这方面的一个重要进展。他选择在小鼠体内培养黄热病病毒，并由此开发出一种基于小鼠对疫苗接种抗体反应的评估方法。

他的疫苗于1938年首次在巴西使用，事实证明，对人类使用是安全和高效的。它只需一剂就可提供终身保护，即使现在，仍继续用于全球黄热病病毒疫苗生产。

黄热病毒是人类发现的第一种病毒

1951年，泰勒因在病毒适应方面的创新而获得诺贝尔生理学或医学奖。

随着处理病毒的研究方法开始成熟，一些科学家将目光投向了脊髓灰质炎。

当时科学家们并不知道，任何不覆盖所有三种血清型脊髓灰质炎的疫苗都注定会失败。

直到1949年，约翰·霍普金斯大学的博迪安证明存在三种不同抗原类型的脊髓灰质炎病毒，有效的疫苗必须阻止所有这些病毒。

同年，恩德斯发现可以使用人类和猿类的非神经细胞原代培养物，来培养脊髓灰质炎病毒，这一突破最终使脊髓灰质炎病毒的培养变得更安全、更可靠、更高效。

恩德斯因其贡献于1954年被授予诺贝尔医学奖。

20世纪80年代至今：重组革命

20世纪80、90年代，随着分子生物学的进步，疫苗开发和生产的方式出现了重大转变。

1981年，希尔曼从受感染捐赠者的血液中分离出抗原，开发出一种乙肝疫苗。尽管抗原物质经过了仔细的提纯，并且被认为没有导致任何疫苗接受者患病，但新出现的艾滋病毒危机意味着，使用人类血液产品生产疫苗是不可取的。

希尔曼在重组DNA技术中找到了解决方案。通过对酵母细胞进行基因改造以构建目标蛋白，可以在天然状态下高产量地生产乙肝抗原。重组乙肝疫苗于1986年获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准。

当HIV在1983年被发现时，一些人认为开发预防性疫苗的任务会相对简单。美国卫生与公众服务专员赫克勒在1984年做出了臭名昭著的预测，即疫苗可能在两年内准备好生产。但直到现在，依然没有一支已证实切实有效的艾滋病疫苗诞生。

第一支HIV候选疫苗颇有争议的临床试验

不过，基于过往的基因工程疫苗的研究经验，人们还是取得了一定突破——洛伊和席勒利用新的疫苗开发技术，通过用人类乳头瘤病毒(HPV)表面蛋白基因编码的病毒载体感染酵母细胞，成功地产生了自组装病毒样颗粒(VLP)。2006年，FDA批准了第一种HPV疫苗。

最近获得审批通过的新型疫苗——埃博拉病毒重组疫苗，也只是科学家们采用尖端科学，开发针对现有和新兴病原体的疫苗的一个缩影。

西班牙流感和未知病毒X

经历了几个世纪的努力，疫苗不论是种类还是研发路径都有了长足进步。但在于病原体的斗争中，人类远没有到胜利的那一步。

疫苗发展史上的里程碑事件

疫苗研究中的一个核心难题是，如何针对一种未知病毒开展研发。

1918年流感大流行时，人们就经历过这样一次挑战。当时，人们对流感的具体原因知之甚少。随着这种病原体在全球传播，造成了超过5000万人死亡的惨剧。比起不断接诊病患，医生们更为头痛的是，无法找到病原体。

在西班牙流感大流行之前，科学家们不确定流感是否是一种可归因于特定病原体的特定疾病。他们对于疫苗的尝试也都无功而返。最终是针对大流行的报告帮助科学家们得出了结论。

流感是一种持续发生变异的病毒，这使得人们不得不每年针对病毒进行预测，并据此研制有针对性的疫苗。

目前，针对流感疫苗的研究集中在流感病毒的结构上，这些结构在变异过程中相对稳定。而基于这些结构展开的免疫方法，将不仅能提供针对季节性流感的长期保护，还能对潜在的新型病毒毒株提供保护。

病菌在不断变异，科学技术也在与时俱进。我们与传染病的斗争仍在继续……