汤飞凡:中国疫苗之父

01

偶然投身病毒医学

1897年出生的汤飞凡,是湖南醴陵人。1912年,他考入湖南甲种工业学校金工科学习。1914年暑假,他去邻县煤矿观摩,与湘雅医学院创建人颜福庆不期而遇,好奇地问颜提的箱子里装的什么,颜告诉他是显微镜,他们要用这部仪器给工友们检查钩虫。汤飞凡对此产生了浓厚的兴趣,主动给他们帮忙。颜福庆手把手地教他使用显微镜,在标本上找钩虫卵。很快,汤飞凡就能独立在切片上找到钩虫卵了。颜福庆很喜欢这个好学的孩子,告诉他长沙即将成立湘雅医学专门学校,欢迎他去报考。

于是,十七岁的汤飞凡弃工学医,报考湘雅医专。湘雅医专全用英语教学,入学考试除了考医学基础知识,还要考英语。汤飞凡没学过英语,就鼓足勇气向主考的美国牧师胡美请求:“请允许我暂免英语考试,进学校后再补考。”胡美被他的勇气和决心所感动,加上湘雅校长颜福庆的关照,他被破格录取了。为了尽快提高英文水平,汤飞凡每天苦背英文词典,一年翻破了一本英文词典,眼睛也高度近视。功夫不负有心人,没过多久,汤飞凡就通过了英语考试。

学生时代的汤飞凡

求学期间,汤飞凡对显微镜下的微生物产生了浓厚的兴趣,他经常在下课后向研究微生物的颜福庆等老师讨教。但天有不测风云,家道中落,他的学费断了来源,只好到医院药房找了一份调剂生的工作,同时做英语家教,挣钱补贴学费。尽管这样,他的学业也没受影响,湘雅医专第一届招生三十名,到1921年只有十人顺利毕业,汤飞凡便是其中之一。

02

立志做“东方的巴斯德”

20世纪初叶是世界微生物学发展的黄金时代,传染病的致病菌一个个被发现。汤飞凡认为这是解除人类疾病的治本之法,对当时国际顶尖微生物学家巴斯德和科赫非常崇拜。听闻日本的北里柴三郎被称为“东方的科赫”,汤飞凡说:“中国为什么不能出一个‘东方的巴斯德’呢?”他暗下决心,终生从事细菌学研究,立志做“东方的巴斯德”。

从湘雅毕业后,同学邀他开业行医,他谢绝了,说:“当一个医生一辈子能治好多少病人?如果发明一种预防方法,却可以使亿万人不得传染病。”他考进了北京协和医学院细菌学系继续深造,在美籍德国人田百禄教授指导下,专门研究细菌。当时,一般的进修生不屑于洗瓶瓶罐罐、造培养基这些事,汤飞凡却干得非常认真,还常帮助做实验的人做病理解剖,分析实验结果。这引起了田百禄的注意,很快提他为助教。汤飞凡在协和进修三年,不仅提升了理论水平,还熟练掌握了各种实验技术。

1925年,汤飞凡获得美国哈佛大学医学院奖学金,赴美深造。出国前,湘军团长何键把二女儿何琏许配给了他。这个何键就是后来叱咤三湘的“湖南王”。何、汤两家同为醴陵望族,向有通家之好。何琏秀外慧中,比汤飞凡小九岁,且高出他半个头,但何仰慕汤的才华,非常中意这门婚事。

汤飞凡与妻子何琏及孩子

婚后仅两个月,汤飞凡即飞往美国,进入哈佛大学医学院细菌学系学习。系主任秦瑟教授是世界闻名的学者,他见汤飞凡训练有素,就让他直接参加了研究。此时病毒学正处于拓荒时期,哈佛医学院细菌学系的研究重点转向比细菌更小的微生物。汤飞凡潜心研究病毒学实验方法,很快成为佼佼者。

在哈佛的深造,让汤飞凡在细菌学研究方面有了长足进步。1928年,汤飞凡完成了在哈佛的学业,秦瑟一再挽留他留美工作。优厚的生活待遇,病毒学研究无比宽阔的视野,对汤飞凡产生了很大吸引力;但这时他又收到了恩师、国立中央大学医学院院长颜福庆的来信,诚邀他回国服务,颜福庆在信中,没有许诺,只是如实地列出创办医学院的困难,同时充满对他的殷切希望。这种开诚布公,让汤飞凡改变了主意,决定回国,他说:“我的国家科学事业很落后,微生物科学更是一片空白。我希望为我的国家微生物科学的发展尽到绵薄之力。”

汤飞凡回到上海后,就任中央大学医学院细菌学副教授。学院条件比他想象的还要差,汤飞凡就把从美国带回的显微镜捐出来,建起一个简单的实验室。1932年,医学院从中央大学独立出来,改名国立上海医学院,汤飞凡升为教授,同时受聘为英国在上海的雷氏德研究所细菌学系主任。三年后,汤飞凡赴英国国家医学研究所任研究员,作短暂合作。某日,来院参观的日本人要和汤飞凡握手,他断然拒绝:“你们日本正在侵略中国,很遗憾我不能和你们握手。还是转告你们的国家停止对我的祖国的侵略吧!”

从1929年到1937年,汤飞凡在病毒的方法学、牛胸膜炎的病原学以及沙眼病原学等方面的研究成果颇丰,发表有价值的论文二十余篇,且多被权威性专著和教科书引为经典文献。眼看他即将成为“东方的巴斯德”,不料,一场战争砸碎了他的梦想。

03

研制出中国第一支青霉素

1937年,汤飞凡偕妻回到上海时,日本侵华的战火已烧到上海。汤飞凡已无心思坐下来搞研究,对何琏说:“研究、研究,研究出再好的东西,做了亡国奴,又有什么用?”他和妻子一起参加淞沪会战前线医疗救护队,他工作的救护站数次险被日军炮火击中,汤飞凡镇定而风趣地说:“我干这个最合适,因为我目标小,炮火打不中我。”

接着,上海沦陷,南京失守。汤飞凡收到国民政府卫生署署长颜福庆的来信,邀他去长沙主持中央防疫处的重建工作。中央防疫处原设在北平,1935年迁至南京,1938年春又迁到长沙,濒临倒闭。汤飞凡毅然决然辞去月薪六百银圆的工作,偕夫人直奔长沙,出任中央防疫处处长。

1938年6月,武汉告急,长沙岌岌可危,中央防疫处西迁昆明。此次迁滇困难重重,汤飞凡只得请时任内政部长的岳父何键给云南省政府主席龙云发电:“本部卫生署亦敝婿汤飞凡赴昆明筹设防疫处,到滇半月,尚未寻得地址,已嘱晋谒,请赐指教并望照拂。”

在龙云的帮助下,汤飞凡借到了部分房屋,中央防疫处人员、设备迁入,开始了重建工作。汤飞凡一手抓生存,防疫处仅存三百银圆,就争取银行贷款,组织员工养猪种菜,维持生计;一手抓基建,到1940年春,检定所、动物室、育苗室、菌苗室、血清室以及办公室、职员宿舍、器材仓库等相继落成,防疫处整体搬到昆明西山脚下的高峣村,他们开始了微生物药物研究和疾病防疫工作。

那时,青霉素开始用于临床,大叶性肺炎、淋病、梅毒等病,都能做到药到病除。青霉素引入中国后,无论是抗战前方还是后方,许多人都等着用它救命,但数量奇少,价格奇贵,这极大地刺痛了汤飞凡的心,他下定决心:“中国人一定要自己生产出青霉素!”

然而,当时青霉素的具体生产工艺在国际上属于军事机密,西方人对生产、提纯的方法守口如瓶。不同菌种青霉素的产量相差悬殊,高产株如稀世珍宝,外人根本无法拿到。中央防疫处当时条件简陋,研制青霉素难上加难。汤飞凡说:“哪怕只有万分之一的希望,我们也要尽全力而为之。”

在汤飞凡的带动下,防疫处掀起了“寻霉热”。他们利用闲暇时间,随时留意鞋靴、旧衣、水果、古钱等物品上的青霉,取之涂布于培养基上,纯培养后再测定菌株的青霉素生产能力。一次次分离,一次次失败,可汤飞凡执着依旧。终于有一天,一同事从久未穿的皮鞋上发现一团绿霉,汤飞凡如获至宝,马上拿到实验室分离出一株能产生青霉素的菌株,这是国内首次分离出青霉素。

1955年,汤飞凡(左二)等人在做实验

找到菌株不易,提取出青霉素更难。1942年,汤飞凡带领大家终于培育出了合格的青霉菌,他对接种后的青霉菌培养有着十分细致的观察和带着诗意的描述:

接种后,在室温二十四五摄氏度中,二三日内,培养基表面上即可长满霉菌,至四五日之间,霉菌颜色变青(芽孢成熟),有时青霉上常有呈金黄色之珠状水滴,其情形状况,殊似雨后荷叶上之水粒,灿烂夺目,备极美丽。至第五日或第六日,即可将培养液取出,而去其霉层。吾人每次培养,多为一二百瓶,至期全部取出,倾入大瓶,妥存冷藏室内,以待提炼。

到1944年春,他们总共得到三十个本地菌株,其中产抗菌素的有十三株。青霉看似普通,室内室外到处发霉,实则十分“娇气”,伺候它很不容易。菌种问题得到基本解决后,因经费缺乏,他们仍无法进行青霉素的工厂化生产。同年,汤飞凡的英国友人、生物化学家李约瑟造访昆明,在李的斡旋下,英国红十字会向中国红十字会昆明办事处捐赠国币一百八十八万元。这无异于雪中送炭,汤飞凡写道:“承英国红十字会捐赠研究金一批,始将此近于玩耍之试探工作,纳入正轨。”

有了经费,汤飞凡处处精打细算,勤俭节约。李约瑟在英国《自然》杂志发文对他的艰苦研制称道不已:

汤博士的工厂保持了高水平,虽然没有自来水,但他的马厩和动物房都非常清洁。他有一个效率高的培养、分装和检定系统。尤其有趣的是,他有一个自己的玻璃厂,能制造各种中性玻璃器皿;一套重新利用废琼脂的设备代表了这个工厂的传统;一只破木船,放在湖里用来过滤取水;没有商品蛋白胨供应,就自己制造。只有一台锅炉,而且常漏,不安全,每晚用毕都要检修,幸而没有发生事故。就靠它,解决了所有的器皿消毒和蒸馏水供应等。

1944年9月5日,中国自行研制的第一批青霉素粗制品在高峣村诞生。第一批出品五瓶,其中两瓶分别寄至英国牛津大学和美国威斯康星大学鉴定,均获好评,随后大量投入生产,甚至能供欧美的盟军使用。

04

被誉为“中国疫苗之父”

在汤飞凡的带领下,中央防疫处成为大后方绝无仅有的免疫学研究基地。通过提高研制水平,改善菌种,生产出狂犬疫苗、牛痘疫苗等,源源不断地供给在滇缅作战的盟军和云南各大机关学校、边区老百姓,挽救了无数遭受病毒感染的战士和人民的生命。汤飞凡也被誉为“中国疫苗之父”。

1942年,在滇缅战场作战的盟军发现天花病例,中央防疫处刚刚完成牛痘苗天坛株的重新筛选并研究出了新的生产方法。盟军立即派专家考察,发现防疫处的牛痘苗比印度苗更能有效地抑制天花病。于是盟军决定,不仅采用中国的牛痘苗,其他疫苗和血清也都改由防疫处供应。随后一年,汤飞凡带领防疫处制成了中国最早的斑疹伤寒疫苗,并提供给在缅泰边境作战的盟军。

1945年,盟军又发生了“不明热”,严重威胁着部队战斗力,美军又向防疫处求助。汤飞凡派助手魏曦赶赴现场,通过调查和实验证实是恙虫病,进而采用针对恙虫的防治措施,“不明热”得到控制,魏曦因而获得美军“战时功绩荣誉勋章”。

抗战胜利后,汤飞凡随中央防疫处从昆明迁回北平。原防疫处已被日军破坏,他四处奔走呼吁,争取到联合国善后救济总署的一些物资和美国医药援华会捐赠的仪器设备,用“以工代赈”的办法兴建新址。1947年元旦,终于建立了中国第一座抗生素研究室(含青霉素生产线)和第一座实验动物饲养场。

1945年1月,汤飞凡(前排右三)与防疫处技术人员合影

1948年,汤飞凡拒绝执行国民党关于破坏中央防疫处的命令,将它完整地保护下来。此时,他本人也面临人生新抉择:先是收到了去台湾的邀请,何键是国民党上将,他若留在大陆,这个政治包袱的影响不言而喻,但他仍选择留下;不久,又收到美国老师的邀请,让他偕夫人赴美国工作,他心动了,他看重的倒不是美国优渥的生活条件,而是优越的研究环境。可临上飞机时他改变了主意,他对何琏说:“我是中国人,应该为自己的祖国效劳才对啊!”

1949年1月,北平和平解放,中央防疫处改名为中国卫生部生物制品研究所,汤飞凡任所长。他不负厚望,主持制定了中华人民共和国第一部《生物制品制造检定规程》,据此,我国有了生物制品质量管理的统一体制。

中华人民共和国成立之初,传染病肆虐,防疫工作面临着巨大的挑战。1949年10月,河北省北部鼠疫流行,需大规模接种鼠疫减毒活疫苗。汤飞凡领导一个组突击研制,仅用了两个多月时间,赶制出鼠疫减毒活疫苗九百余万毫升,有效地遏制了冀北疫情大规模扩散。

从1949年至1954年短短五年内,我国烈性传染病得到基本控制。汤飞凡将工作重点转向常见病、多发病,特别是对儿童健康威胁极大的几种传染病。当时中国麻疹流行,几乎每个孩子都出疹子。冬春之际,发病率和死亡率都很高,常有暴发流行之势。汤飞凡很快分离出麻疹病毒和脊髓灰质炎病毒,制作出的麻疹活疫苗在北京的幼儿园内试用后,迅速推广。

汤飞凡还承担起黄热病疫苗的研制任务,他制出的黄热病减毒活疫苗,解决了海港检疫接种黄热疫苗的燃眉之急。此外,他还组织提高了白喉类毒素、卡介苗、百日咳菌苗、丙种球蛋白等制剂的质量,并扩大了生产规模。在20世纪50年代,汤飞凡“中国疫苗之父”的名声已誉满神州大地。

05

成为国际公认的“衣原体之父”

早在20世纪30年代,汤飞凡就在沙眼病原体的研究上有很深造诣。那时日本科学家野口英世发表论文,称自己分离出了沙眼病原体颗粒杆菌。汤飞凡对他这个结论有怀疑和保留,上海医学院实验室建好后,他就开始对沙眼病原体进行深入研究。他选出二十个症状典型的沙眼病例,严格按野口的论文分离细菌。在长达七个月的实验中,仅有一次存在野口提到的“颗粒杆菌”,但他用这株菌接种家兔和猴子,均未产生沙眼症状。汤飞凡的实验结果发表后,他备受舆论压力,但他淡定以对,继续对沙眼病原体进行系统研究,并把病原体接种到自己眼中,完全没有产生沙眼症状。事实雄辩地证明所谓的“颗粒杆菌”并不能引起沙眼。1935年,汤飞凡的研究结果最终被国际承认,彻底推翻了野口的结论。

1954年,汤飞凡几次到农村调查,发现沙眼的病患情况十分严重,这激起了他继续研究沙眼的强烈愿望。“人民迫切需要解决的问题,就是我们医学科技人员科研的方向。”汤飞凡在这一年做出了一个惊人的决定,他辞去所长职务,恢复因抗战而中断近二十年的沙眼病毒研究,他要找到危害人民健康的沙眼病的病根。

关于沙眼病原体,当时有两种理论:一是“细菌病原说”,一是“病毒病原说”。“细菌病原说”早已被他推翻,可“病毒病原说”尚未得到论证。沙眼病原研究需要临床配合,汤飞凡即与北京同仁医院眼科主任张晓楼合作,每周他都带着助手到同仁医院沙眼门诊工作半天,采集典型沙眼病例样品。

一开始,汤飞凡把沙眼病人眼部分泌物分别接种到猴眼和小白鼠脑内试行分离培养,但结果全部阴性。接着他们又做了上千例实验,仍没有任何一组实验显示阳性结果。失败的情绪在研究所内蔓延开来,但汤飞凡丝毫没有放弃的念头,他意识到如果继续重复别人的分离方法,可能永远也没办法分离出沙眼病原体。

汤飞凡决定另辟蹊径,使用鸡卵黄囊作为实验材料对病原体进行分离。他还做了一个大胆的尝试,在没有任何可靠数据的情况下,减少了抗生素的用量和抗生素与沙眼病例样品的接触时间。1956年8月10日,汤飞凡与助手像往常一样来到实验室上班。没想到,在他们使用新方法的第八次分离实验传了三代后,世界上第一株沙眼病原体被分离出来了!汤飞凡异常兴奋,将这株病原体命名为“TE8”(T表示沙眼,E表示鸡卵,8是第八次实验)。

在场的同事都无法抑制成功后的激动,纷纷向汤飞凡表示祝贺。但他头脑非常冷静,说这次成功并不能排除其他偶然因素,一定要多进行几次实验才能确定分离方法是有效的。他也没有急于发表论文,又用了很长时间,继续进行病原体的分离、传代和动物实验。

1957年,汤飞凡的沙眼研究成果在《中华医学杂志》英文版上公开发表,引起了国内外同行的极大关注,但也有人质疑,如果不能证明分离出的病原体能够引起人类的沙眼,那便无法确认分离出的就是沙眼的病原体。验证的唯一路径就是做人体实验,但实验有失明风险。许多人纷纷递交申请书,请求以自身做实验,但汤飞凡还是决定由自己“以身试毒”,命令助手将沙眼病原体滴入了自己的眼睛。他的双眼很快就肿得像核桃一样,出现了明显的沙眼临床症状。别人都替他难受,他却非常高兴。在随后的四十天里,他坚持不做任何治疗,收集了一批十分可靠的临床数据,无可置疑地证明了TE8病毒对人类的致病性。

随后,英国等十几个国家的实验室都确认了汤飞凡的研究成果。汤飞凡是迄今为止世界上发现沙眼重要病原体的唯一一个中国人,国际上把他分离出的沙眼病原体称为“汤氏病毒”。

1957年,汤飞凡当选中国科学院学部委员(今称院士)。未承想,一年后,一场悲剧降临到了他头上。在“拔白旗”运动中,汤飞凡被打成了“白旗”,有人说他把沙眼病毒送给外国人,是“国际间谍”;因他岳父何键是国民党的重要人物,他又被诬为“特务”。汤飞凡一介书生,心理防线很快被击得粉碎。无奈之下,他选择了自尽,时1958年9月30日,年仅六十一岁。

闻知汤飞凡的死讯,李约瑟给北京生物制品研究所写了一封信,称汤飞凡是“一位杰出的科学公仆”“人类的朋友”“预防医学领域里的一位顽强的战士”,断言“他将永远不会被忘记”。

李约瑟所言不虚,科学界没有忘记汤飞凡的研究成果。1970年,国际上将沙眼病原体等几种介于细菌与病毒之间、对抗菌素敏感的微生物命名为衣原体,“沙眼病毒”正式改名为“沙眼衣原体”,汤飞凡也成为国际公认的“衣原体之父”。

1981年,“因为汤博士在关于沙眼病原研究和鉴定中的杰出贡献,国际眼科防治组织决定向他颁发沙眼金质奖章”。有关国际组织拟将汤飞凡推荐为诺贝尔奖候选人,但因诺奖不授予去世人员,他失去了问鼎诺奖的宝贵机会。在一次国际眼科学大会上,全场为故去的汤飞凡默哀三分钟,向这位伟大的科学家致敬。

1992年,邮电部为汤飞凡发行的纪念邮票

改革开放后,党和政府为汤飞凡恢复了名誉。1992年11月22日,邮电部发行了汤飞凡纪念邮票,以纪念我国这位在全世界范围内最早发现沙眼衣原体的著名专家,在他肖像左侧,是那枚金质的沙眼奖章。